全球今日报丨恒瑞王者归来,造出一个潜在百亿销售的新分子

2023-04-18 14:36:49    来源:雪球网

不知不觉中,老大哥恒瑞医药股价已经从2022年4月低点以来反弹了超过了80%。


(相关资料图)

2023年以来,恒瑞医药也取得了多项喜人的进展,多项创新药提交NDA和新适应症上市。更重要的是,在最近第八批的药品集采中并未有超过3亿以上品种纳入,而恒瑞未集采仿制药大品种已经不超过5个,销售量级可能低于30亿。

在利空边际递减的背景下,公司的创新药占比有望逐渐攀升,扭转过去两年业绩的下滑的趋势,拐点有可能临近。

(来源:药融圈统计)

随着上周末公司HER2 ADC的早期临床数据在美国AACR会议的发布,4月17日公司股价创下2022年1月中旬以来的新高,市场关于恒瑞医药转型成功的声音也逐渐变得多了起来。

ADC新型分子是新时代创新药“兵家必争之地”,而恒瑞医药则是国内拥有ADC临床管线最多的药企,所以进度最快HER2 ADC分子的数据,对整体ADC平台的技术验证,有着重要的意义。

01 恒瑞医药Her2 ADC,展现出了怎样的潜力?

恒瑞医药的HER2-ADC管线SHR-A1811,从分子构成上看可以确定其立项策略是DS-8201的me-too或me-better,其与DS-8201有几乎一致的Linker(连接子)和Payload(毒素)。

据ADC专家指出,DS-8201虽然DAR值为8,但实际上其有接近一半的毒素,未正确靶向目标病灶,使得实际的DAR值只有4,且患者发生间质性肺炎的副反应率较高。

SHR-A1811在优化策略上,通过改进分子设计、优化毒素选择,通过优化的药物抗体比(DAR值5.7),获得更好的疗效和安全性参数。

恒瑞医药在AACR发布的数据显示,这种优化策略有一定奏效,尤其呈现在间质性肺炎的发生率层面。在该研究中(250例患者),SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%;而DS-8201在DESTINY-Breast01(HER2阳性乳腺癌后线治疗/184例患者)、DESTINY-Breast04(HER2低表达乳腺癌/557例患者)、DESTINY-Lung01(HER2突变晚期NSCLC患者/91例患者)间质性肺炎发生率分别为15.8%、12.1%、26.4%

不过,恒瑞医药的SHR-A1811也延续了DS-8201相近的较高不良反应率,治疗相关不良反应发生率97.2%,大于三级的不良反应发生率52.4%,严重不良反应12.4%,治疗相关死亡发生率1.2%。

有效性方面,针对HER2阳性乳腺癌后线治疗,SHR-A1811的研究ORR可达81.5%,DS-8201的DESTINY-Breast01的ORR为60.9%(两者病人基线不同,可比性不强);针对HER2低表达乳腺癌,SHR-A1811的ORR可达55.8%,而DS-8201的ORR为52.3%(两项试验患者基线类似,相对可比,但SHR-A1811入组患者数量远低于DS-8201);针对HER2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,SHR-A1811的中位PFS为10.8个月,DS-8201的中位PFS为8.2个月。

值得注意的是,恒瑞医药SHR-A1811已有数据的样本量和随访时间均小于阿斯利康的DS-8201,数据之间的差距有较大的修正空间。

综上,市场对于SHR-A1811的评价大致分为两派,一派认为是me-too,理由是有效性并未在与DS-8201相近的样本量中做出差异化,目前数据差异不大;另一派认为是me-better,由于最严重的不良反应发生率降低,SHR-A1811患者平均用药时间窗口拉长,同时有效性在HER2低表达乳腺癌和NSCLC展现了一定的潜力。

02 为何股价反应剧烈?

目前,国内已上市三款HER2 ADC产品,分别是罗氏的T-DM1、荣昌生物的RC-48和阿斯利康的DS-8201。

03 恒瑞ADC平台的禀赋

目前,恒瑞医药已经有超过7款ADC产品进入临床阶段,靶点包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2等靶点。

公司也打造了国际竞争优势的ADC药物平台,已公开了12个ADC专利,成功设计出具有自主知识产权的依喜替康类似物ADC、艾日布林衍生物ADC、海鞘素类ADC等药物等。

从恒瑞各个ADC靶点的竞争程度看,HER2、Trop2、Claudin18.2、CD79b等均为热门靶点,竞争激烈。

值得一提的是SHR-A1403,其为国内首个进入临床阶段的c-MET ADC药物,适应症为晚期实体瘤,目前处于一期临床,并于2017年1月获批在美国开展临床试验。

c-MET是肺癌的新型靶点,在非小细胞肺癌患者中,MET作为原发突变时的占比约2%-4%,同时有超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药。目前尚未有靶向c-MET的抗体药物上市。

从结构来看,SHR-A1403的抗体部分,采用了IgG2亚型人源化抗c-MET的单克隆抗体来降低毒性、提高药物的安全性;Linker部分采用了不可剪切型的连接子ATPPA,从而降低系统毒性和旁观杀伤效应;Payload选择了细胞渗透性较差的新型毒素SHR153024,降低因毒素引起的系统毒性;DAR值为1.7-2.3。

据资料显示,在临床前动物试验中,SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞系中显示出抗肿瘤活性,ADC相比对照组和裸抗体组显示出更加强大的抑制肿瘤生长的能力,未来有在多癌种的临床试验中实现抗肿瘤效果的潜力。

目前,与恒瑞同靶点的ADC竞品,包括艾伯维的ABBV-399(海外三期、国内二期)、MedImmune的TR1801(国外一期)、荣昌生物的RC108(国内一期)。

其中,劲敌主要是艾伯维的ABBV-399,于2022年1月获得美国FDA授予突破性疗法认定。据艾伯维公布的二期研究结果显示,ABBV-399在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中,具有非常出色的潜力。

随着恒瑞医药越来越多的临床ADC管线公布早期临床数据,我们亦能从中初步判断相关药物的成药性,如果从me-too、me-better策略看的确做出优效,即便不能出海,也不妨碍其在国内的大卖。不过,市场或许更想看看恒瑞医药在创新靶点的研究探索,以期盼未来斩获出海授权的可能性。

结语:过去我们总是对恒瑞医药带有太多的批评,但仍不可否认的是,只要仿制药影响逐步出清,老牌医药一哥Fast follow/Me too or better的强大能力,既能保证较高的研发成功率,又能贡献源源不断的新药现金流,这无疑是国内资金非常喜欢的。

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